Αποκλειστική Συνέντευξη στην Ειρήνη Καρύδη
Αποκλειστικά το Money and life σε συνεργασία με τον καθηγητή Βλαχογιαννοπουλο, παρουσιάζει επί σκηνής όλα τα φάρμακα κατά της νόσου COVID-19.
Ο καθηγητής Βλαχογιαννόπουλος αναλύει τις μελέτες πάνω στα φάρμακα, χωρίζοντας την παρουσίασή του με βάση την παθογένεση της λοιμώξεως σε:
1) φάρμακα που αντιστρατεύονται την είσοδο του ιού στα κύτταρά μας,
2) φάρμακα που παρεμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού όταν εισέλθει στα κύτταρα,
3) φάρμακα που αντιστρατεύονται την φλεγμονώδη αντίδραση που κάνει ο ιός στον οργανισμό του ξενιστή,
4) φάρμακα που αντιστρατεύονται την θρομβογόνο δράση που αναπτύσσει άμεσα ή έμμεσα ο ιός.
Για κάθε φάρμακο θα σημειώνει στο τέλος αν έχει πάρει έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές, ώστε να είναι διαθέσιμο στους ασθενείς.
1. Φάρμακα που παρεμποδίζουν την είσοδο του ιού στα κύτταρα του ξενιστή
1.1 Μονοκλωνικά αντισώματα κατά της πρωτεΐνης-ακίδας του ιού SARS–CoV-2
Τα αντισώματα αυτά αναπτύχθηκαν ταχύτατα από δύο εταιρείες την Eli Lilly και την Regeneron. Δρουν συνδεόμενα στην πρωτεΐνη-ακίδα του ιού και έτσι παρεμποδίζουν την είσοδο του ιού στα κύτταρά μας, επειδή συνδέονται στην πρωτεΐνη-ακίδα που χρησιμοποιεί ο ιός για να συνδεθεί με την πρωτεΐνη επιφανείας των ενδοθηλιακών και επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα η οποία είναι γνωστή ως μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης τύπου 2 (angiotensin converting enzyme type 2 , ή ACE-2) και μέσω αυτής να εισέλθει στα κύτταρά μας.
Έτσι συμβάλλουν και στην εξουδετέρωσή του ιού. Στις 28/10/2020 μελέτη προερχόμενη από την Eli Lilly που δημοσιεύτηκε στο μεγάλου κύρους περιοδικό New Engl J Med έδειχνε ότι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της πρωτεΐνης-ακίδας του SARS-CoV-2 που χορηγήθηκε σε διάφορες δόσεις ήτοι 700 mg , 2800 mg και 7000 mg σε σύγκριση με Placebo μείωνε σημαντικά τα άτομα που θα κατάληγαν σε νοσοκομείο, αν χορηγούνταν ενωρίς, πριν ακόμη ο ασθενής χρειαστεί οξυγόνο. Από τους 309 ασθενείς που πήραν μονοκλωνικό αντίσωμα μόνο 5 οδηγήθηκαν στο νοσοκομείο, ενώ από τους 143 ασθενείς που πήραν Placebo 9 πήγαν στο νοσοκομείο. (New Engl J Med. 28 Oct 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2029849).
Στις 9/11/2020 το FDA (Αμερικάνικος Οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων) δίνει επείγουσα έγκριση για την κυκλοφορία του μονοκλωνικού αντισώματος της Eli Lilly με την ονομασία bamlanivimab για ασθενείς στην πρώτη φάση της νόσου που δεν έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο και δεν χρειάζονται οξυγόνο https://www.fda.gov/news–events/press–announcements/coronavirus–covid-19-update–fda–authorizes–monoclonal–antibody–treatment–covid-19
Στις 29/9/2020 η εταιρεία Regeneron σε ανακοίνωσή της (όχι σε κάποια δημοσίευση) έδωσε την περιγραφική ανάλυση μιας πρώτης μελέτης σε 275 πάσχοντες, η δε μελέτη αυτή έδειξε ότι όντως τα αντισώματα μειώνουν το ιϊκό φορτίο. Ένας δεύτερος στόχος αυτής της μελέτης ήταν να ελεγχθούν τα χαρακτηριστικά των ασθενών που ήταν πολύ πιθανόν να ευνοηθούν από τα φάρμακα αυτά.
Η εταιρεία δήλωσε ότι θα ξεκινήσει μια μεγαλύτερη μελέτη με 1300 άτομα τα οποία σε λόγο 1:1:1 θα λάβουν 8g, 2,4 g ή placebo. Όλες οι ενέργειες παρακολουθούνταν από τις ελεγκτικές αρχές των ΗΠΑ https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and/
Στις 21/11/2020 η εταιρεία ανακοίνωσε ότι έλαβε επείγουσα έγκριση για χρήση ενός cocktail δύο αντισωμάτων που τώρα ονομάζονταν casirivimab και imdevimab τα οποία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για επείγουσα χρήση σε επιλεγμένους ασθενείς.
Η έγκριση στηρίχτηκε σε μελέτη της εταιρείας που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Νew Engl J Med στις 17/12/2020 (D.M. Weinreich, et al, New engl J Med 14/12/2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2035002 ). Έγινε επίσης προσπάθεια το εξουδετερωτικό αντίσωμα με το όνομα LY-CoV555 γνωστό και ως LY3819253 ή bamlanivimab, της εταιρείας EliLilly να δοθεί σε συγχορήγηση με Remdesivir σε ασθενείς που ήδη νοσηλεύονταν χωρίς μάλιστα να έχουν περιπέσει σε ανεπάρκεια οργάνων, αλλά δεν φάνηκε να βοηθάει στην βελτίωση τους (New Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2033130).
Με βάση τις προκαταρκτικές παρατηρήσεις της εταιρείας το cocktail των δύο αντισωμάτων είχε, όπως ακριβώς και του αντισώματος της Eli Lilly, συγκεκριμένες αντενδείξεις και συγκεκριμένες, πολύ αυστηρές ενδείξεις, ως ακολούθως:
ΤΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙ-SARS-COV-2 ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΔΕΝ ΕΓΚΡΙΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΤΙΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΟΙ ΟΠΟΙΟΙ:
νοσηλεύονται με την νόσο COVID-19
χρειάζονται θεραπεία με οξυγόνο
ενώ έπαιρναν οξυγονοθεραπεία για χρόνια πνευμονική νόσο τώρα απαιτούν μεγαλύτερες ροές οξυγόνου λόγω της νόσου COVID-19
Το FDA μάλιστα αναφέρει στην απόφασή του ότι ήδη νοσηλευόμενοι ασθενείς με σοβαρή μορφή της νόσου μπορεί να έχουν δυσμενέστερη εξέλιξη με τα αντισώματα αυτά.
ΤΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ BAMLANIVIMAB, CASIRIVIMAB ΚΑΙ IMDEVIMAB ΕΓΚΡΙΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΚΟΛΟΥΘΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ:
Ασθενείς με ήπια ή μέτριας βαρύτητας νόσο που δεν έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο και είναι υψηλού κινδύνου να έχουν δυσμενή κατάληξη (https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regen-cov2-first-antibody-cocktail-covid-19-receive) . Ακολούθως η απόφαση ορίζει τι σημαίνει «ασθενείς υψηλού κινδύνου»
ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΑΚΟΛΟΥΘΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ
Έχουν δείκτη μάζας σώματος ≥ 35(παθολογική παχυσαρκία)
Έχουν χρόνια νεφρική νόσο
Έχουν σακχαρώδη διαβήτη
Είναι ανοσοκατασταλμένοι
Ηλικίας ≥ 65 ετών
Ηλικίας ≥ 55 ετών με καρδιαγγειακά προβλήματα, ή υπέρταση, ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια
Ηλικίας 12-17 ετών με δείκτη μάζας σώματος ≥ 85η εκατοστιαία θέση για ηλικία και φύλο
Έχει τραχειοστομία, γαστροστομία, ή αναπνοή με μάσκα με θετική πίεση οξυγόνου που δεν οφείλεται στη νόσο COVID-19.
Έχει βαρύ άσθμα ή νευροπαραλυτικές νόσους
Συμπέρασμα: Το μονοκλωνικό αντίσωμα bamlanivimab και το cocktail των δύο αντισωμάτων casirivimab και imdevimab έχουν λάβει επείγουσα έγκριση από το FDA για χρήση σε ασθενείς που είναι υψηλού κινδύνου για δυσμενή έκβαση, αλλά πρέπει να χορηγηθούν στην αρχική φάση της νόσου πριν ακόμη ο ασθενής χρειαστεί οξυγόνο (https://www.fda.gov/news–events/press–announcements/coronavirus–covid-19-update–fda–authorizes–monoclonal–antibodies–treatment–covid-19). .
1.2 Πλάσμα αναρρωσάντων
Η ιδέα της χορήγησης πλάσματος αναρρωνυόντων ασθενών από COVID-19 σε ήδη πάσχοντες παρουσιάστηκε τον Απρίλιο του 2020 από Κινέζους ερευνητές σε ένα «Letter to the editor» στο περιοδικό Transfusion Clinique et Biologigue 2020; 27: 165-171 (https://doi.org/10.1016/j.tracli.2020.05.001). Οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι πλάσμα δύναται να ληφθεί από κάθε αναρρωνύοντα ασθενή μόνο μια φορά και μόνο εφ’ όσον δεν εμφάνισε cytokine storm (θύελλα κυτταροκινών) κατά την διάρκεια της νοσηλείας του. Η ιδέα στηριζόταν στο γεγονός ότι το πλάσμα αναρρωσάντων ατόμων περιέχει αντισώματα τα οποία θα μπορούσαν να αδρανοποιήσουν τον ιό και να παρεμποδίσουν την είσοδό του στα κύτταρα του ξενιστή.
Στις 25/5/2020 μελέτη από το Μεξικό (Rev Invest Clin 2020; 72(3): 159-64) υποστήριξε ότι η χορήγηση πλάσματος αναρρωσάντων ασθενών με COVID-19 βελτίωνε την πνευμονική λειτουργία των πασχόντων από την νόσο (DOI:10.24875/RIC.20000237)
Τον Ιούνιο του 2020 το περιοδικό J Clin Invest δημοσίευσε ανασκόπηση των πρώτων παρατηρήσεων μικρών μελετών που έδειχναν ότι πλάσμα από προηγουμένως πάσχοντες από COVID-19, που είχαν αναρρώσει πλήρως (≥ 14 μέρες μετά την ύφεση όλων των συμπτωμάτων) προσέφερε πιθανώς κλινικό όφελος σε ήδη πάσχοντες ασθενείς με την νόσο (J Clin Invest. 2020;130(6):2757–2765. https://doi.org/10.1172/JCI138745.) Το άρθρο θεωρούσε ότι πολλά πρέπει ακόμη να απαντηθούν όπως: είναι άραγε το πλάσμα κατάλληλο για πρόληψη ή θεραπεία, για ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα ή για όλους, για ηλικιωμένους ή μη, για έχοντες ήπια νόσο ή διασωληνωμένους κλπ.
Στις 12/8/2020 το περιοδικό Clin Microbiol Rev δημοσίευσε ένα άρθρο- state of the art ― την πιο σύγχρονη, όπως θα λέγαμε, εκδοχή για την χορήγηση πλάσματος αναρρωσάντων από ιογενείς λοιμώξεις σε ήδη πάσχοντες, υποστηρίζοντας ότι η πρακτική αυτή ξεκίνησε από το 1900 για την σωτηρία ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή ιογενείς λοιμώξεις και συζητούσε αν χρειάζεται μια προσέγγιση για τον περιορισμό ιϊκών σωματίων σε βαθμό που αυτά υπήρχαν ακόμη στο πλάσμα του δότη, πότε πρέπει να λαμβάνεται το πλάσμα κλπ.( Clin Microbiol Rev 33:e00072-20. https://doi.org/10.1128/CMR .00072-20.)
Στις 23/8/2020 η Επιτροπή Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) χορηγεί επείγουσα έγκριση για την χορήγηση πλάσματος αναρρωσάντων ασθενών από την νόσο COVID-19 για την θεραπεία υπόπτων, ή εργαστηριακά βεβαιωμένων κρουσμάτων COVID-19 σε νοσηλευόμενους ασθενείς (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment). Είναι προφανές ότι η έγκριση χωρίς να είναι σαφής υπονοεί την χορήγηση πλάσματος σε πρώιμες φάσεις της νόσου αφού μιλάει για ύποπτα ή εργαστηριακά βεβαιωμένα κρούσματα, τα οποία όμως για κάποιο λόγο έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο.
Παράλληλα με την επείγουσα έγκριση όμως οι μελέτες συνεχίστηκαν, με στόχο να απαντήσουν αναπάντητα ερωτήματα που το ίδιο το FDA ομολογούσε ότι παρέμεναν παρά την επείγουσα έγκριση.
Πλάσμα αναρρωσάντων ασθενών από νόσο COVID-19 χορηγούμενο σε δόση 200 mL την ημέρα για δύο ημέρες με διαφορά 24 ωρών, σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19 δεν φάνηκε να σχετίζεται με μείωση του αριθμού των ασθενών που η νόσος τους μετατράπηκε από ήπια σε βαριά, ούτε επέφερε μείωση των θανάτων, όπως εξάγεται από μια διπλή τυφλή μελέτη από την Ινδία (BMJ 2020;371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939).
Στις 24/11/2020 ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό New Engl J Med περιέγραφε μια τυχαιοποιημένη μελέτη χορήγησης πλάσματος αναρρωσάντων ασθενών από νόσο COVID-19 σε ασθενείς που έπασχαν από την νόσο αυτή και είχαν ήδη αναπτύξει πνευμονία. Συγκρινόταν η βαρύτητα της κλινικής εικόνας και η θνητότητα μεταξύ της ομάδας που έλαβε πλάσμα και αυτής που έλαβε εικονικό φάρμακο (Placebo). Η διαφορά ως προς τα ανωτέρω καταληκτικά σημεία μεταξύ των δύο ομάδων δεν ήταν σημαντική (NEJM.org.24, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2031304)
Συμπέρασμα: Πλάσμα από αναρρώσαντες με νόσο COVID-19 δύναται να χορηγηθεί σε πάσχοντες από την νόσο αυτή ασθενείς, όταν έχουν μόλις διαγνωστεί με μοριακά tests ή είναι ύποπτοι για την νόσο και πάντως πολύ ενωρίς. Υπό τις προϋποθέσεις αυτές η χορήγηση πλάσματος έχει πάρει επείγουσα έγκριση από το FDA, το οποίο θεωρούσε προφανώς ότι τα αρνητικά αποτελέσματα της τελευταίας μελέτης δεν ήταν ικανά να αναθεωρήσουν την τρέχουσα πρακτική (https://www.fda.gov/news–events/press–announcements/fda–issues–emergency–use–authorization–convalescent–plasma–potential–promising–covid-19-treatment).
1.3 Baricitinib
Το Baricitinib είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας των κινασών JAK-1 και JAK-2, οι οποίες είναι μεταβιβαστές σήματος συνδεόμενες σε υποδοχείς κυτταροκινών όπως οι IFN-γ, IL-6 και άλλων. Με τον όρο «κινάσες» εννοούμε ένζυμα που καταλύουν τη μεταφορά χημικών ομάδων φωσφορικών ιόντων από μόρια υψηλής ενέργειας, όπως το ATP (δότες) σε μόρια χαμηλής ενέργειας (λήπτες). Αυτή η διαδικασία λέγεται φωσφορυλίωση. Το Baricitinib τοποθετείται εδώ επειδή in vitro πειράματα έδειξαν ότι αναστέλλει την ενδοκυττάρωση του ACE2 και συνεπώς και την είσοδο του ιού στα κύτταρα του ξενιστή (doi.org/10.1101/2020.01.26.919985 και https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106749). Εν τούτοις κλινικές μελέτες με χρήση μόνο baricitinib δεν καρποφόρησαν και η εταιρεία προτίμησε να εντάξει το φάρμακο σε μελέτες συνδυασμού όπως παρακάτω αναφέρεται.
Συμπέρασμα: Το Baricirtinib ως μονοθεραπεία για την νόσο COVID-19 ΔΕΝ έλαβε έγκριση από το FDA, αλλά ούτε κατετέθη ποτέ μεγάλη κλινική μελέτη από την παραγωγό εταιρεία.
1.4 Εισπνεόμενη ηπαρίνη
Η ηπαρίνη είναι μέλος μιας μεγάλης οικογένειας μορίων που ονομάζονται γλυκοζαμινογλυκάνες και περιλαμβάνουν την θειική ηπαράνη, θειική χονδροϊτίνη, θειική κερατάνη, και το υαλουρονικό οξύ. Στον άνθρωπο η ηπαρίνη παράγεται αποκλειστικά από τα σιτευτικά κύτταρα και αποτελεί το 30% του ξηρού βάρους των κοκκίων των κυττάρων αυτών.
Φαίνεται ότι η ηπαρίνη παίζει έναν ρόλο στην άμυνα του οργανισμού. Άλλωστε τα σιτευτικά κύτταρα διατάσσονται κατά μήκος των αρτηριολίων και των μετατριχοειδικών φλεβιδίων όπου εισέρχονται τα παθογόνα. Πολλά παθογόνα συνδέονται στην ηπαρίνη. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η μεγαλομοριακή ηπαρίνη παρεμποδίζει την επαφή των κορωνοϊών που προκαλούν αναπνευστική δυσχέρεια με ανθρώπινα κύτταρα (van Haren et al. Critical Care (2020) 24:454 https://doi.org/10.1186/s13054-020-03148-2).
Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι μεγαλομοριακή ηπαρίνη προσκολλάται στην πρωτεΐνη-ακίδα του ιού SARS-CoV-2 και αλλάζει την στερεοδιαμόρφωσή της τόσο πολύ ώστε να μην είναι δυνατό να προσκολληθεί στον υποδοχέα του ACE2 συνεπώς να αδυνατεί να εισέλθει στα ανθρώπινα κύτταρα (M, Fernig D, Lima M, Skidmore M. bioRxiv 2020. https://doi.org/ 10.1101/2020.02.29.971093).
Συμπέρασμα: Η μεγαλομοριακή ηπαρίνη σε νεφελοποιητή δεν είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί προς το παρόν επειδή δεν είναι εμπορικά διαθέσιμη και δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες
1.5 Άλλα εισπνεόμενα φάρμακα
Πρόσφατα κυκλοφόρησε είδηση από το υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας ότι siRNA (Small interfering RNA ή silencing RNA) κατά του κορωνοϊού θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές ως εισπνεόμενο εκνέφωμα, αλλά επί του παρόντος δεν υπάρχουν ούτε καν προκλινικές δημοσιευμένες μελέτες και δεν γνωρίζουμε την ακριβή φύση του προϊόντος. Το siRNA αλληλεπιδρά με το mRNA του ιού και οδηγεί στην αποδόμηση του ιϊκού mRNA Εν τούτοις το αναφέρω εδώ για να εξηγήσω σε μερικούς πόσο μακριά είναι οι φήμες από την πραγματικότητα.
2.Φάρμακα που παρεμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού όταν εισέλθει στα κύτταρα,
2.1 Remdesivir
Με βάση προκαταρκτικές παρατηρήσεις ένα μονοφωσφοραμιδικό προϊόν γνωστό με τον κωδικό GS-5734, το οποίο λειτουργεί ως προφάρμακο ενός ανάλογου της αδενοσίνης , φάνηκε ότι καταστέλλει in vitro τον πολλαπλασιασμό όλων των κορωνοϊών (Sheahan TP, et al, Sci Transl Med 2017; 9: eaal3653 και Warren TK, et al, Nature 2016; 531: 381–85 και Brown AJ, et al, Antiviral Res 2019; 169: 104541) επειδή αναστέλλει τις ιϊκές RNA πολυμεράσες, δηλαδή τα ένζυμα που βοηθούν τους RNA ιούς να αναπαράγουν το RNA τους δηλαδή να πολλαπλασιαστούν μέσα στο ανθρώπινο κύτταρο. Αυτό ενεθάρρυνε τους ερευνητές να δοκιμάσουν τον παράγοντα αυτόν με το εμπορικό όνομα Remdesivir στη θεραπεία ενηλίκων πασχόντων με νόσο COVID-19.
Μία διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη τον Απρίλιο του 2020 στο περιοδικό Lancet δεν έδειξε θεαματικά κλινικά αποτελέσματα ύφεσης της νόσου. Εν τούτοις μείωσε αριθμητικά το χρόνο που μεσολάβησε μέχρι την κλινική βελτίωση σε αυτούς που θεραπεύτηκαν πρώιμα και αυτό έκανε τους ερευνητές να απαιτήσουν περαιτέρω μελέτες (Lancet 2020; 395: 1569–78, https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31022-9).
Στις αρχές Μαΐου 2020 μια πολυκεντρική μελέτη χωρίς εικονικό φάρμακο έδειξε ότι η παρηγορητική θεραπεία με Remdesivir βελτίωσε την κλινική εικόνα σε 36 από 53 ασθενείς με πνευμονία από COVID-19 και κορεσμό αιμοσφαιρίνης κάτω από 94% είτε ανέπνεαν ακόμη αέρα είτε έπαιρναν οξυγόνο με μάσκα (N Engl J Med 2020;382:2327-36. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016). Στο ίδιο ακριβώς πνεύμα μια Ιταλική μελέτη στις αρχές Μαΐου 2020 έδειξε ότι σε ασθενείς εκτός ΜΕΘ με πνευμονία από νόσο COVID-19 η χρήση Remdesivir βελτίωνε σημαντικά την κλινική εικόνα (https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104899)
Ένα μήνα αργότερα, στα τέλη Μαΐου του 2020 , μια τυχαιοποιημένη ανοικτή δοκιμή (χωρίς εικονικό φάρμακο) δεν έδειξε διαφορά στην κλινική βελτίωση ασθενών οι οποίοι δεν ήταν διασωληνωμένοι, είτε το φάρμακο χορηγείτο για 5 είτε για 10 μέρες (N Engl J Med 2020;383:1827-37. DOI: 10.1056/NEJMoa2015301). Εν τούτοις η μελέτη αυτή επεκτάθηκε με ομάδα ελέγχου με εικονικό φάρμακο και τον Οκτώβριο του 2020 δόθηκε η τελική δημοσίευση που υποστήριζε ότι το Remdesivir υπερείχε του εικονικού φαρμάκου στην μείωση του χρόνου που μεσολάβησε μέχρι την αποθεραπεία . Η μελέτη περιελάμβανε 1062 ασθενείς με λοίμωξη αναπνευστικού λόγω COVID-19 εκ των οποίων 541 έλαβαν ενδοφλεβίως Remdesivir και 521 εικονικό φάρμακο (N Engl J Med 2020;383:1813-26. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764).
Συμπέρασμα: Στις 22 Οκτωβρίου 2020 το FDA ενέκρινε το αντι-ιϊκό φάρμακο Remdesivir για παιδιατρικούς , άνω των 12 ετών, και ενήλικες ασθενείς με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 κιλών, οι οποίοι έχουν εξελισσόμενη νόσο που απαιτεί ενδονοσοκομειακή νοσηλεία. Αυτή η έγκριση δεν περιλαμβάνει το σύνολο των ασθενών ο οποίοι θεραπεύονταν με Remdesivir με βάση προηγούμενη επείγουσα έγκριση της 1ης Μαΐου 2020 (https://www.fda.gov/news–events/press–announcements/fda–approves–first–treatment–covid-19)
2.2. Συνδυασμός Remdesivir και Baricitinib
Στις 11/12/2020 δημοσιεύτηκε στο περιοδικό New Eng J Med η μελέτη συνδυασμού Baricitinib και Rembecivir για τη θεραπεία νοσηλευόμενων ενηλίκων ασθενών με COVID-19. Μελέτη συμπεριέλαβε 1033 ασθενείς εκ των οποίων 515 έλαβαν το συνδυασμό και 518 εικονικό φάρμακο. Η μελέτη ήταν έτσι σχεδιασμένη, ώστε όλοι έπαιρναν Remdesivir (≤ 10 ημέρες) και οι 515 έλαβαν επίσης και Baricitinib (≤ 14 μέρες ) ή placebo. Ασθενείς που έλαβαν Baricitinib είχαν έναν μέσο χρόνο ανάκαμψης 7 ημέρες ενώ όσοι έλαβαν placebo 8 ημέρες και στην ημέρα 15 όσοι πήραν Baricitinib είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να βελτιώσουν την κλινική τους εικόνα.
Συμπέρασμα: Έλεγχος των δεδομένων της μελέτης ήδη από τις 19/11/2020 από το FDA επέτρεψε την χορήγηση επείγουσας έγκρισης για την χρήση του συνδυασμού των ανωτέρω φαρμάκων για ύποπτα ή επιβεβαιωμένα με μοριακό τεστ περιστατικά παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με COVID-19 που παρουσιάζουν υποξαιμία. Στην απόφαση γίνεται μνεία του γεγονότος ότι η έγκριση του Baricitinib είναι η πρώτη που αφορά φάρμακο που καταστέλλει την φλεγμονώδη απόκριση που αναπτύσσεται στη νόσο COVID-19.
Σχόλιο: Το FDA παρ’ ότι το ανέφερε, επί της ουσίας αγνόησε με την απόφασή του δύο δεδομένα: α) ασθενείς που έλαβαν Baricitinib για ρευματοειδή αρθρίτιδα που ήταν η ένδειξη για την χορήγηση του φαρμάκου αυτού, ανέπτυξαν θρομβώσεις πιο συχνά από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Keystone EC,Taylor PC, Drescher E,et al.Ann Rheum Dis2015;74:333–340, https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/74/2/333.full.pdf) και β) ασθενείς με COVID-19 όπως έδειξαν νεκροτομές, αναπτύσσουν ενδοθηλιίτιδα και θρομβώσεις (Ackermann Μ. et al, ,N Engl J Med 2020;383:120-8.DOI:10.1056/NEJMoa2015432), ενώ σε ένα μεγάλο ποσοστό τους αναπτύσσουν και παθογόνα αυτοαντισώματα όπως αντισώματα κατά φωσφολιπιδίων που προκαλούν θρομβώσεις(http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218009) .
2.3 Υδροξυχλωροκίνη
Η σκέψη ότι η υδροξυχλωροκίνη πιθανώς σταματάει τον πολλαπλασιασμό του ιού μέσα στο κύτταρο του ξενιστή προήλθε αρχικά από παρατηρήσεις Κινέζων ερευνητών οι οποίοι έδειξαν ότι χλωροκίνη μαζί με Remdesivir ανέστελλε αποτελεσματικά την αναπαραγωγή του ιού in vitro χρησιμοποιώντας καλά εγκατεστημένες μεθόδους που χρησιμοποιούνται ως ρουτίνα σε τέτοια πειράματα (Cell Research (2020) 30:269–271; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0).
Ακολούθησαν οι ανακοινώσεις ενάρξεως κλινικών μελετών από την Κίνα σε ένα letter, αναφορικά με τη η θεραπεία με φωσφορική χλωροκίνη (https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en).
Ακολούθως η ομάδα του Didier Raoult δημοσίευσε μια ανοιχτή κλινική δοκιμή σε 36 ασθενείς εκ των οποίων 20 θεραπεύτηκαν με συνδυασμό υδροξυχλωροκίνης και αζιθρομυκίνης υπό την έννοια ότι μειώθηκε δραματικά ή/και εξαφανίστηκε το ιϊκό φορτίο, σε αντίθεση με 16 ασθενείς που δεν έλαβαν τον συνδυασμό (https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949) .
Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά και πυροδότησαν αναδρομική ανάλυση φακέλων ασθενών που έλαβαν αυτό το συνδυασμό από την ομάδα του Raoult, η οποία δημοσιεύτηκε στις 25/6/2020 (https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101791) .
Αναλύθηκαν οι φάκελοι 3119 ασθενών που έλαβαν υδροξυχλωροκίνη (200 mg 3 φορές την ημέρα για 10 μέρες και αζιθρομυκίνη 500 mg την πρώτη μέρα ακολούθως δε 250 mg την ημέρα για άλλες 4 ημέρες).
Η θεραπεία συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο εισόδου στη ΜΕΘ. Με βάση δεδομένα μικρότερων μελετών και πάντως πριν από την δημοσίευση του Raoult και συνεργατών, το FDA έδωσε αρχικά επείγουσα έγκριση για την χρήση υδροξυχλωροκίνης στην θεραπεία ασθενών με COVID-19 και επεσήμανε την πιθανή τοξικότητα από το φάρμακο όσον αφορά την παράταση του PQ διαστήματος στο ηλεκτροκαρδιογράφημα – φαινόμενο το οποίο θα μπορούσε να επιφέρει δυνητικά θανατηφόρες αρρυθμίες και το οποίο στην μελέτη του Raoult αφορούσε λιγότερο από το 1% των ασθενών.
Μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό New Eng J Med στις 3/6/2020 έδειξε ότι μεταξύ 821 ασυμπτωματικών ατόμων εκ των οποίων το 87,6% αναφέρει έκθεση υψηλού κινδύνου σε θετικούς COVID-19 ασθενείς, η υδροξυχλωροκίνη δεν βοήθησε στην αποτροπή της λοίμωξης.
Συγκεκριμένα, μεταξύ 414 ατόμων που έλαβαν υδροξυχλωροκίνη μολύνθηκε το 11,8% , ενώ μεταξύ 407 που έλαβαν εικονικό φάρμακο μολύνθηκε το 14,3% με την διαφορά να μην είναι στατιστικά σημαντική (New Engl J Med 2020;383:517-25. DOI: 10.1056/NEJMoa2016638).
Η μελέτη είχε αδύνατα σημεία: Οι μέθοδοι της μελέτης δεν επέτρεπαν σίγουρη απόδειξη της έκθεσης στον ιό, ούτε σίγουρη εργαστηριακή επιβεβαίωση ότι τα συμπτώματα που ανέφεραν τηλεφωνικά οι ασθενείς συσχετίζονταν με τον ιό. Είναι γνωστό άλλωστε ότι η ειδικότητα των αναφερόμενων από τον ίδιο τον ασθενή συμπτωμάτων δήθεν συσχετιζόμενων με τον ίο είναι φτωχή (Euro Surveill 2020; 25(16): 2000508).
Η συμμόρφωση επίσης των ασθενών με τις απαιτήσεις της μελέτης ήταν επίσης φτωχή και λοιπά προβλήματα όλα αναφερόμενα σε editorial ίδιου του περιοδικού (New Eng J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2020388).
Στις 15/6/2020 το FDA εφ’ όσον δεν υπήρχε άλλη δημοσιευμένη διπλή-τυφλή μελέτη για την εκτίμηση του ρόλου της υδροξυχλωροκίνης, και η αμέσως ανωτέρω ήταν αρνητική, μέχρι δε να υπάρξουν άλλες διπλές-τυφλές μελέτες και λόγω αναφορών για σοβαρά καρδιακά συμβάματα σε ασθενείς που έπαιρναν υδροξυχλωροκίνη, ακύρωσε την επείγουσα έγκριση για χρήση υδροξυχλωροκίνης για μέτριας βαρύτητας COVID-19 (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and)
Στις 23/7/2020 δημοσιεύτηκαν αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης ανοιχτής θεραπευτικής δοκιμής για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της υδροξυχλωροκίνης σε ήπια ή μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19. Συνολικά 504 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη νόσο COVID-19 και περιελήφθησαν στην μελέτη. Χρησιμοποιήθηκε μια κλίμακα 7 σημείων για την εκτίμηση βαρύτητας της νόσου 15 μέρες μετά την θεραπευτική παρέμβαση.
Το σημείο 1 σήμαινε μη ανάγκη νοσηλείας και το σημείο 7 της κλίμακας σήμαινε θάνατο με ενδιάμεσες βαρύτητες να περιγράφονται από τα σημεία από το 2 μέχρι το 6. (N Engl J Med 2020;383:2041-52. DOI:10.1056/NEJMoa2019014). Φάνηκε ότι ο συνδυασμός αζιθρομυκίνης-υδροξυχλωροκίνης , ή η υδροξυχλωροκίνη από μόνη της δεν διέφεραν ως προς την πιθανότητα να ευνοήσουν μια ελαφρότερη κλίμακα βαρύτητας νόσου σε σχέση με το placebo
Επειδή όμως οι ισχυρισμοί των πρώτων ερευνητών που ασχολήθηκαν με την δράση της υδροξυχλωροκίνης στη νόσο COVID-19 αφορούσαν την προστασία των μόλις εχόντων μολυνθεί από καταστροφική επέκταση της νόσου, μια καινούργια μελέτη εστίασε σε ένα ακόμη πιο πρόωρο βήμα: στην προστασία των ανθρώπων οι οποίοι ήταν στενές επαφές ήδη μολυνθέντων ατόμων.
Η μελέτη στόχο είχε να εξετάσει αν οι επαφές ήδη μολυνθέντων προστατεύονταν από την χρήση υδροξυχλωροκίνης σε βαθμό ώστε να μην μολυνθούν (New Eng J Med, Nov 24, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2021801).
Η μελέτη ήταν μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη δοκιμή ασυμπτωματικών επαφών ατόμων που ήταν θετικοί για COVID-19 με μοριακή δοκιμασία. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η ανάπτυξη συμπτωματικής νόσου COVID-19, επιβεβαιωμένης με PCR test και το δευτερογενές καταληκτικό σημείο ήταν λοίμωξη με τον ιό οριζόμενη με βάση συμπτώματα συμβατά με νόσο COVID-19, ή θετικό PCR test ανεξαρτήτως συμπτωμάτων 14 μέρες μετά την επαφή. Μελετήθηκαν 2314 επαφές υγιών ατόμων με άτομα COVID-19 θετικά.
Οι 1116 επαφές τυχαία ταξινομήθηκαν στην ομάδα της υδροξυχλωροκίνης και οι 1198 στην ομάδα της συνήθους φροντίδας (όχι φάρμακο, μόνο μέτρα προστασίας μετά την επαφή με γνωστό κρούσμα). Η επίπτωση συμπτωματικής νόσου COVID-19 βεβαιωμένης με μοριακό test δεν διέφερε στην ομάδα της υδροξυχλωροκίνης από την ομάδα της συνήθους φροντίδας.
Επίσης καμία διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων δεν υπήρχε αναφορικά με λοίμωξη με τον ιό οριζόμενη με βάση συμπτώματα συμβατά με νόσο COVID-19, ή θετικό PCR test ανεξαρτήτως συμπτωμάτων, 14 μέρες μετά την επαφή με βεβαιωμένο κρούσμα.
Συμπέρασμα: Η υδροξυχλωροκίνη ΔΕΝ εγκρίνεται για την θεραπεία ήπιας ή μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19, ούτε και για προφύλαξη από την νόσο μετά από υψηλού κινδύνου επαφή με γνωστό κρούσμα.
3. Φάρμακα που αντιστρατεύονται την φλεγμονώδη αντίδραση που κάνει ο ιός εισερχόμενος στον οργανισμό του ξενιστή.
3.1.Tocilizumab
Το Tocilizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον υποδοχέα της ιντερλευκίνης -6 (IL-6) ― μιας πολυδύναμης κυτταροκίνης η οποία συμβάλλει στην ανάπτυξη της φλεγμονής, το δε φάρμακο πήρε για πρώτη φορά έγκριση για την θεραπεία μέτριας ή βαριάς μορφής ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η χρήση του στην νόσο COVID-19 δοκιμάστηκε επειδή έγινε γνωστό ότι ασθενείς με βαριά νόσο COVID-19 στην ουσία αναπτύσσουν έντονη φλεγμονώδη αντίδραση μετά την είσοδο του ιού στον οργανισμό και από αυτή κινδυνεύουν, ονομάζεται δε «θύελλα κυτταροκινών» (cytokine storm) και είναι υπεύθυνη για αποδιοργάνωση των ιστών, διάχυτη φλεγμονή και θρόμβωση μικρών αγγείων και ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων (Chen X,et al, Clin Infect Dis 2020; 71: 1937-42.)
Τα αποτελέσματα διαφόρων σειρών ασθενών σε μελέτες χωρίς περιστατικά ελέγχου άφηναν ελπίδες ότι η χρήση Tocilizumab θα μπορούσε να περιορίσει το cytokine storm και ανακόψει την πορεία των ασθενών προς τη διασωλήνωση ή θάνατο.
Η αναδρομική ανάλυση φακέλων ακόμη και πλειάδας ασθενών έδειχνε όντως ότι το Tocilizumab χορηγούμενο τις δύο πρώτες μέρες μετά την διασωλήνωση μείωνε την θνητότητα, αλλά η ανάγκη προοπτικών μελετών με placebo ήταν επιτακτική (JAMA Intern Med . 2020 Oct 20;e206252. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6252.) . Άλλη μελέτη συνέκρινε την θνητότητα και την ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με μάσκα θετικής πιέσεως σε ασθενείς που έλαβαν Tocilizumab σε σχέση με ιστορικά controls και συμπέρανε ότι η θνητότητα, και η ανάγκη χορήγησης οξυγόνου με μάσκα θετικής πιέσεως ήταν ελαττωμένες (Clin Infect Dis. 2020 Jun 23;ciaa812. doi: 10.1093/cid/ciaa812), αλλά πάλι παρέμενε ερώτημα αν τα αποτελέσματα αυτά θα άντεχαν σε μελέτες φάσης ΙΙΙ με εικονικό φάρμακο.
Για το σκοπό αυτό το FDA στις 26/3/2020 ενέκρινε την διεξαγωγή κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ για να εκτιμηθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης του Tocilizumab στην πνευμονία της νόσου COVID-19. (https://www.cancernetwork.com/view/fda–approves–phase–iii–clinical–trial–tocilizumab–covid-19-pneumonia). Αυτό που εγκρίθηκε ήταν η διεξαγωγή της κλινικής μελέτης και όχι το φάρμακο για άμεση χρήση.
Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη δημοσιεύτηκε στις 21/10/2020 και συμπληρώθηκε στις 19/11/2020, εμφανίστηκε δε στο περιοδικό New Eng J Med, στις 10/12/2020. Η μελέτη ήταν σχεδιασμένη ώστε να ελέγξει αν το φάρμακο Tocilizumab μπορούσε να μειώσει τον αριθμό των νοσηλευομένων ασθενών με COVID-19 οι οποίοι οδηγούνταν σε διασωλήνωση ή θάνατο. Συμπεριελήφθησαν 243 ασθενείς, εκ των οποίων 161 έλαβαν το φάρμακο και 82 το placebo, είχαν δε διάμεση ηλικία 59.8 έτη. Η αναλογία κινδύνου για διασωλήνωση ή θάνατο στην ομάδα του Tocilizumab σε σύγκριση με την ομάδα του placebo ήταν 0.83, ενώ η αντίστοιχη αναλογία για επιδείνωση νόσου ήταν 1,11 αμφότερες μη-στατιστικώς σημαντικές. Άλλες επίσης παράμετροι όπως ο μέσος χρόνος μέχρι τη διακοπή χορηγήσεως οξυγόνου δεν διέφεραν σημαντικά (N Engl J Med 2020;383:2333-44. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836).
Μια άλλη μελέτη αξιολόγησε τη δράση του Tocilizumab σε ασθενείς με COVID-19 και πνευμονία , οι οποίοι δεν ελάμβαναν ακόμη μηχανικό αερισμό.
Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 389 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν, ώστε 249 να λάβουν Tocilizumab και 128 placebo.
Το αθροιστικό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν μηχανικό αερισμό ή πέθαναν την ημέρα 28 ήταν 12% στην ομάδα του Tocilizumab και 19,3% στην ομάδα του placebo, η δε διαφορά ήταν στατιστικά οριακά σημαντική υπέρ του Tocilizumab, αλλά όταν ελέγχθηκε η θνητότητα από μόνη της αυτή παρέμενε ίδια και στις δύο ομάδες. (N Engl J Med 2020; December 17,DOI: 10.1056/NEJMoa2030340).
Πρόσφατα δεδομένα που απελευθερώθηκαν από τη διεθνή μελέτη REMAP-CAP έδειξαν ότι ασθενείς που πήραν Tocilizumab είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να βελτιώσουν την κλινική τους κατάσταση σε σχέση με αυτούς που δεν έλαβαν το φάρμακο, μάλιστα σε η αναλογία πιθανοτήτων ήταν 1,87 υπερ του φαρμάκου (BMJ . 2020 Nov 19;371:m4530. doi: 10.1136/bmj.m4530 και New Engl J Med, 2020, DOI: 10.1056/NEJMe2032071)
Συμπέρασμα: Λόγω των φτωχών δεδομένων από δημοσιευμένες κλινικές μελέτες το FDA ΔΕΝ έχει δώσει έγκριση για χρήση του Tocilizumab σε ασθενείς με νόσο COVID-19 ανεξαρτήτως βαρύτητας και τρόπου προσβολής.
3.2 Δεξαμεθαζόνη
Η δεξαμεθαζόνη είναι μια πολυδύναμη ανοσορυθμιστική και ανοσοκατασταλτική ορμόνη , η οποία δοκιμάστηκε σε ασθενείς με νόσο COVID-19 ακριβώς λόγω της ήδη γνωστής υπερφλεγμονώδους καταστάσεως που αναπτύσσουν οι βαρέως πάσχοντες , τα δε αποτελέσματα σε μια μικρή μελέτη ήταν ενθαρρυντικά (https://www .medrxiv .org/ content/ 10 .1101/ 2020 .06 .17 .20133579v1).
Η δεξαμεθαζόνη καταστέλλει τις ανοσολογικές απαντήσεις και σε μια μελέτη των Ling Y και συνεργατών δείχτηκε ότι η χρήση δεξαμεθαζόνης παρατείνει την φορεία του ιού στις ρινικές εκκρίσεις και στα κόπρανα , οδηγώντας τους συγγραφείς στο συμπέρασμα ότι σε ασθενείς με νόσο COVID-19 θα πρέπει να ζυγιστεί καλά το κόστος και το όφελος πριν χρησιμοποιηθεί (. Chin Med J. 2020;133(9):1039–1043. doi: 10.1097/CM9.0000000000000774.)
Εν τούτοις μια κλινική μελέτη έδειξε ότι μια βραχεία και πρώιμη θεραπεία με μεθυλπρεδνιζόνη (0.5 ως 1 mg ανά Kg την ημέρα για τρεις μέρες ) μείωνε την σταδιακή αύξηση των μέτρων φροντίδας και βελτίωνε την κλινική έκβαση των ασθενών, κάνοντας επιτακτική την ανάγκη περαιτέρω μελετών (Clin Infect Dis ciaa601. 10.1093/cid/ciaa601)
Στις 16 Ιουνίου 2020 η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας καλωσόριζε τα προκαταρκτικά αποτελέσματα για την χρήση δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς COVID-19 σε κρίσιμη κατάσταση, στηριζόμενη σε δεδομένα από το Ηνψμένο βασίλειο που απελευθερώκαν από την μελέτη RECOVERY (https://www.who.int/news/item/16-06-2020-who-welcomes-preliminary-results-about-dexamethasone-use-in-treating-critically-ill-covid-19-patients).
Πράγματι, ερευνητές του Ηνωμένου Bασιλείου συγκρότησαν μια ερευνητική ομάδα (RECOVERY Collaborative group) για να μελετήσουν σε μια ελεγχόμενη ανοικτή κλινική μελέτη μια σειρά πιθανών θεραπειών για νοσηλευόμενους ασθενείς με νόσο COVID-19.
Αναφορικά με το ρόλο της δεξαμεθαζόνης , 2014 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν δεξαμεθαζόνη και 4321 την συνήθη φροντίδα. Πέθαναν μέσα στις πρώτες 28 μέρες 482 (22,9%) ασθενείς στην ομάδα της δεξαμεθαζόνης και 1110 (25,7%) στην ομάδα της συνήθους φροντίδας, με την διαφορά να είναι στατιστικώς σημαντική.
Η ομάδα της δεξαμεθαζόνης είχε επίσης λιγότερες περιπτώσεις που χρειάστηκαν επεμβατικό μηχανικό αερισμό (αναπνευστήρα) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. (New Eng J Med, July 17, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2021436).
Τον Οκτώβριο του 2020 το περιοδικό SN Comprehensive Clinical Medicine https://doi.org/10.1007/s42399-020-00610 ανασκόπησε την υπάρχουσα εμπειρία με την χρήση της δεξαμεθαζόνης στην θεραπεία ασθενών με COVID-19 και ενεθάρρυνε την χρήση της σε ασθενείς με μέτριο προς βαρύ COVID-19 και σε δόσεις μέτριας έντασης επισημαίνοντας ότι μεγάλες δόσεις θα μπορούσαν να επιφέρουν κακό παρά καλό.
Συμπεράσματα: Η ΠΟΥ συνιστά ενθέρμως την δεξαμεθαζόνη ή άλλα ισοδύναμα σχήματα κορτικοστεροειδών για χορήγηση από του στόματος ή ενδοφλεβίως σε ασθενείς με βαρύ COVID-19 που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση.
Η ΠΟΥ δεν συνιστά δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με μη-βαρύ COVID-19, εκτός αν οι ασθενείς λαμβάνουν το φάρμακο για άλλο λόγο.
3.3 Θεραπείες βασιζόμενες στην αναστολή ενεργοποίησης παραγόντων του συμπληρώματος
Το συμπλήρωμα είναι ένα σύστημα τουλάχιστον 50 πρωτεϊνών του πλάσματος που αποτελούν τμήμα της φυσικής ανοσίας και ενεργοποιούνται σε περίπτωση λοίμωξης πριν ακόμη ο ασθενής αναπτύξει ειδικά αντισώματα ή ειδικά λεμφοκύτταρα κατά του λοιμώδους παράγοντα.
Το συμπλήρωμα αποτελεί λοιπόν μια πρώτη γραμμή άμυνας κατά λοιμωδών παραγόντων. Η συνεχής όμως ενεργοποίηση του συμπληρώματος και κατανάλωσή του ακόμη και σε περίπτωση λοίμωξης επιφέρει βλάβες στους ιστούς του ξενιστή, υποδηλώνει δε ότι το ανοσολογικό σύστημα είτε έχει χάσει την ικανότητα να περιορίσει τον λοιμώδη παράγοντα (πχ στην λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα) είτε έχει χάσει τους μηχανισμούς αυτορρύθμισης και καταστολής του όταν έχει πάψει να υπάρχει το αίτιο που πυροδότησε την ενεργοποίησή του.
Αναστολείς που στοχεύουν τα πρώτα στάδια ενεργοποίησης του συμπληρώματος έχουν αρχίσει να χρησιμοποιούνται σε μικρές μελέτες για την θεραπεία της νόσου COVID-19.
Οι μελέτες αυτές στηρίχτηκαν σε παρατηρήσεις Κινέζων ερευνητών που έδειξαν ήδη από τα μέσα του Καλοκαιριού του 2020 ότι το πρώτο συστατικό ενεργοποίησης του συμπληρώματος είναι ελαττωμένο σε ασθενείς με βαρύ COVID-19 ― σημάδι ότι το συμπλήρωμα ενεργοποιείται και χρησιμοποιείται στη νόσο αυτή (mSphere. 2020 Jul-Aug; 5(4): e00362-20.2020 Jul 15. doi: 10.1128/mSphere.00362-20).
Ειδικά όμως οι μελέτες αναστολής του C3 συστατικού του συμπληρώματος στη νόσο COVID-19 στηρίχτηκαν στις παρατηρήσεις του Έλληνα καθηγητή στο Πανεπιστήμιο της Αλεξανδρούπολης Κωνσταντίνου Ρίτη ο οποίος έδειξε ότι στη νόσο COVID-19 η φλεγμονή και η θρόμβωση που παρατηρούνται είναι οι δύο όψεις ενός και του αυτού φαινομένου που ο Ρίτης το ονομάζει «θρομβοφλεγμονή» ή «φλεγμονοθρόμβωση» ή «ανοσοθρόμβωση» (J Clin Invest. 2020 Nov 2; 130(11):6151-6157. doi: 10.1172/JCI141374 και Clin Immunol. 2020 Nov; 220: 108598. doi: 10.1016/j.clim.2020.108598. Epub 2020 Sep 19).
Το συμπλήρωμα ενεργοποιείται με τρεις τρόπους: α) από συμπλέγματα αντιγόνου/αντισώματος, αλλά αυτό προϋποθέτει να έχει ο οργανισμός αναγνωρίσει το παθογόνο και να έχει προλάβει να κατασκευάσει αντισώματα, β) από τις επιφάνειες των παθογόνων στις οποίες κολλάει ένα κομμάτι του C3 συστατικού του συμπληρώματος, το οποίο υφίσταται μια βραδεία υδρόλυση και καταστρέφεται αν δεν συναντήσει επιφάνεια παθογόνου και γ) από κατάλοιπα μαννόζης πάνω στην επιφάνεια του παθογόνου τα οποία αναγνωρίζονται από μόρια που ονομάζονται λεκτίνες δηλαδή πρωτεΐνες που συνδέονται με ομάδες σακχάρων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η ακολουθία ενεργοποίησης της λεκτίνης στην νόσο COVID-19.
Μικρές μελέτες έχουν περιγράψει βελτίωση των ασθενών με COVID-19 με χρήση conestat alfa (αναστολέας ενεργοποίησης του C1q συστατικού του συμπληρώματος) καθώς και με naroplimab (αναστολέας της πρωτεΐνης MASP2 που είναι συμπαράγοντας της λεκτίνης) για την ενεργοποίηση της ακολουθίας της λεκτίνης (Urwyler, P. et al. (2020). Front. Immunol. 11, 2072 439 και Rambaldi, et al, 2020,Immunobiology https://doi.org/10.1016/j.imbio.2020.152001)
Ο έλληνας καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της Pennsylvania Philadelphia PA USA, Ιωάννης Λάμπρης, παγκόσμια γνωστός για την έρευνά του πάνω στο συμπλήρωμα έχει ανακαλύψει ένα μικρό μόριο το compstatin το οποίο είναι ισχυρός αναστολέας του C3 συστατικού του συμπληρώματος (Mol Immunol. 2006 May;43(12):2023-9. doi: 10.1016/j.molimm.2005.12.002. Epub 2006 Feb 10). Πρόσφατα ο κ. Λάμπρης μελετώντας τα μόρια-αναστολείς του C3 συστατικού του συμπληρώματος 3ης γενιάς, κατέληξε σε ένα κυκλικό 14 πεπτίδιο (14 αμινοξέα) το οποίο ονόμασε Cp40 και του έδωσε το κωδικό όνομα με το οποίο εμφανίζεται σε κλινικές μελέτες ΑΜΥ-101 από το όνομα της εταιρείας βιοτεχνολογίας «Amyndas Pharmaceuticals»που έχει ιδρύσει.
Οι πρώτες κλινικές μελέτες με τον ανστολέα ΑΜΥ-101 του C3 συστατικού του συμπληρώματος έδειξαν ήδη ενθαρρυντικά αποτελέσματα και επίσης έδειξαν ότι οι αναστολείς του C3 σε σχέση με τους αναστολείς του C5 δρουν διαφορετικά, αλλά το ίδιο θεραπευτικά στη νόσο COVID-19 (Clin Immunol. 2020 Jun; 215:108450. doi: 10.1016/j.clim.2020.108450. Epub 2020 Apr 29. PMID: 3236051 και Clin Immunol. 2020 Nov;220:108598. doi: 10.1016/j.clim.2020.108598. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32961333). Σήμερα έχει υποβληθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΜΑ) ερευνητικό πρωτόκολλο για τη θεραπεία με το φάρμακο AMY-101 ασθενών με COVID-19 (https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-004408-32/GR) με την συνεργασία Ελληνικών Πανεπιστημίων και νοσηλευτικών Ιδρυμάτων. Μελέτες επίσης έχουν δείξει όφελος ασθενών με COVID-19 μετά από χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος eculizumab (soliris) το οποίο δεσμεύει το συστατικό C5 του συμπληρώματος (Eculizumab (Soliris) in Covid-19 Infected Patients (SOLID-C19). Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT042
88713?term=complement&cond=COVID-19&draw=2 (accessed on 4 September 2020).
Ενθαρρυντικά είναι και τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙ για την ασφάλεια ενός μονοκλωνικού αντισώματος γνωστού ως IFX-1 (vilobelimab), το οποίο αναστέλλει την δράση του C5a συστατικού του συμπληρώματος (Lancet Rheumatol 2020; 2: e764–73)
Συμπέρασμα: Οι αναστολείς παραγόντων του συμπληρώματος αναστέλλουν την φλεγμονή αλλά και τη θρόμβωση που παρατηρούνται στη νόσο COVID-19, λείπουν εν τούτοις οι διπλές –τυφλές μελέτες και συνεπώς τα φάρμακα αυτά ΔΕΝ έχουν εγκριθεί από καμία ρυθμιστική αρχή (ΠΟΥ, FDA, EMA) προς το παρόν.
4. Φάρμακα που αντιστρατεύονται την θρομβογόνο δράση που αναπτύσσει άμεσα ή έμμεσα ο ιός
4.1 Ηπαρίνη
Ήδη από την πρώτη φάση της πανδημίας COVID-19 έγινε φανερό ότι οι ασθενείς είχαν ένα σύνδρομο ανοσοθρόμβωσης ήτοι φλεγμονής και θρόμβωσης η οποία επιβεβαιώθηκε και από αυτοψίες ιστών θανόντων, με βάση δε την κοινή λογική ήταν μάλλον αναγκαία η κάλυψη των ασθενών με ηπαρίνη (International Journal of Cardiology, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.09.064).
Στο άρθρο που επισυνάπτεται εδώ γίνεται μνεία και για άλλες δράσεις της ηπαρίνης οι οποίες σχετίζονται με παρεμπόδιση της εισόδου του ιού στο κύτταρο και συζητήθηκαν ήδη.
Μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη που εξετάζει τη δράση των θεραπευτικών και προφυλακτικών δόσεων ηπαρίνης στην αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19 , περιλαμβάνοντας 10 ασθενείς σε κάθε ομάδα κατέληξε ότι η θεραπευτική δόση ενοξαπαρίνης που χρησιμοποιήθηκε στην μελέτη, μείωνε την πιθανότητα επεμβατικού αερισμού στους ασθενείς και βελτίωνε την ανταλλαγή των αερίων μέσω του πνευμονικού ιστού ( Thrombosis research July 2020, https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.09.026).
Μια προοπτική μελέτη παρατήρησης 315 ασθενών με βεβαιωμένη πνευμονία COVID-19 περιγράφει την πορεία των ασθενών υπό την επίδραση διαφόρων φαρμάκων που έπαιρναν σύμφωνα με τα πρωτόκολλα και την κρίση των θεραπόντων ιατρών.
Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν θάνατος την 30η ημέρα και το δευτερογενές καταληκτικό σημείο ήταν θάνατος, είτε ανάπτυξη αναπνευστικής δυσχέρειας του ενήλικος. Πολλά φάρμακα τα οποία ελάμβαναν οι ασθενείς καταγράφτηκαν και εκτιμήθηκε η σχέση τους με την έκβαση.
Η μελέτη έδειξε ότι ηπαρίνη έπαιρναν το 84,1% των ατόμων που επέζησαν και μόνο το 54,3 % των θανόντων, με την διαφορά να είναι στατιστικώς σημαντική. Επειδή όμως οι ασθενείς δεν έπαιρναν μόνο ηπαρίνη αλλά και άλλα φάρμακα τα οποία ίσως συνέβαλαν στην επιβίωσή τους, οι συγγραφείς καταλήγουν ότι ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ίσως βοηθάει στην επιβίωση των ασθενών με πνευμονία COVID-19 (https://academic.oup.com/ofid/article/7/12/ofaa563/5992463). Παρόμοιο είναι και το συμπέρασμα μιας αναδρομικής μελέτης 257 ασθενών από την επιδημία της Ιταλίας (https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-57730/v2).
Συμπέρασμα: Η χορήγηση ηπαρίνης μικρού μοριακού βάρους θεωρήθηκε προφανής για την αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19 αλλά διάφοροι επιστημονικοί φορείς δεν έχουν ακόμη καταλήξει για το πότε, ποια δόση και ποια μορφή είναι αναγκαία σε ασθενείς με COVID-19 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7492793/).
4.2 Αναστολείς της θρομβίνης
Μελέτες δείχνουν ότι η θρομβίνη παράγεται από ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα σε ασθενείς με COVID-19 ενώ τα ουδετερόφιλα έχουν εξαπολύσει εξωκυττάριες παγίδες (πυρηνικό υλικό σε μακρές νηματοειδείς επεκτάσεις εκτός του κυττάρου) και οι παγίδες αυτές είναι πλούσιες σε ιστικό παράγοντα που είναι ο παράγων που ενεργοποιεί το σύστημα της πήξης, ενώ στην κυκλοφορία υπάρχουν συμπλέγματα θρομβίνης-αντιθρομβίνης (Skendros P et al, J Clin Invest. 2020. https://doi.org/10.1172/JCI141374).
Συμπέρασμα: Από πολλούς θεωρείται λογικό να χορηγούνται στους ασθενείς ανταγωνιστές της θρομβίνης αλλά επί του παρόντος δεν υπάρχουν μελέτες.
Τέλος, σύμφωνα με τον καθηγητή Βλαχογιαννοπουλο.
Τα εμβόλια και τα φάρμακα (όσα υπάρχουν) για τη νόσο COVID-19 εντάσσονται ― και πρέπει να εντάσσονται ― σε μια συναγωνιστική και όχι ανταγωνιστική δράση για την ανακοπή και τελικά τον έλεγχο της πανδημίας COVID-19
Καινούργιες κατηγορίες φαρμάκων βρίσκονται σε εξέλιξη και άλλες υπόσχονται θεραπεία του βαρέως πάσχοντος, ενώ άλλες πρόληψη νόσου στους ήδη μολυνθέντες.
Τα εμβόλια είναι πολύ ισχυρό όπλο στην αντιμετώπιση της πανδημίας, αλλά δεν είναι σίγουρο ότι θα εξαφανίσουν τον ιό από την κοινότητα.
Η ανάγκη για εναλλακτικές λύσεις είναι επιβεβλημένη. Οι λύσεις αυτές απαιτούν:
α) ευρεία επιδημιολογική επιτήρηση του πληθυσμού,
β) πρώιμη ανίχνευση των μολυνθέντων, ειδικότερα εκείνων με ηλικία άνω των 65 ετών, ώστε να τους χορηγηθούν φάρμακα σε ένα περιορισμένο χρονικό πλαίσιο πριν χρειαστούν οξυγόνο, επειδή πολλά φάρμακα δεν δρουν σε ήδη προχωρημένη νόσο και
γ) ένα γερά οργανωμένο σύστημα πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας που θα χαρτογραφήσει όλο τον πληθυσμό και θα γνωρίζει τα προβλήματα υγείας των ανθρώπων, ώστε να δρα άμεσα και στοχευμένα.
Παναγιώτης Βλαχογιαννόπουλος
Καθηγητής Παθολογίας – Ανοσολογίας
Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών
